西元一八九六（明治二十九）年出生於新潟市。雙親皆為長州藩藩士出身的吉屋信子，有四名哥哥、兩名弟弟，是家中唯一的女兒。一九○八年，信子就讀四年制栃木高女，這位早熟的天才少女，十二歲即開始投稿《少女世界》和《少女界》等少女雜誌，十四歲以〈不會響的太鼓〉獲《少女界》徵文比賽首獎。當時若想成為職業作家，就得上東京繼續鑽研文學。信子自栃木高女畢業後，卻因男尊女卑、賢妻良女的舊時代思維，遭父母強烈反對。一九一五（大正四）年，就讀東京帝大的三哥忠明懇求父親讓妹妹一展長才，十九歲的信子終於達成赴東京遊學的心願。隔年《花物語》首篇〈鈴蘭〉獲刊於《少女畫報》，爾後在女學生的熱烈迴響下，雜誌持續邀稿，直至一九二五年的近十年間，信子以花之名發表了五十餘篇短篇小說。

《花物語》被譽為「女學生的聖經」，「少女小說」及「少女」的代名詞，信子亦成為描寫少女情誼的「百合」文學先行者。

一九一九年，信子為了追求文學上的突破，費時三個月創作《直到天涯海角》，同年底獲選《大阪朝日新聞》創刊四十週年紀念長篇小說徵文比賽一等獎，信子終下決心成為小說家，而自傳性的私小說《閣樓裡的姐妹》，正面描寫了女子同性愛。一九二三（大正十二）年，二十七歲的信子認識了在麴町高女擔任數學老師的門馬千代，展開同居生活，三十二歲的信子在千代陪伴下赴歐美遊歷一年，拓展視野。返國後發表《暴風雨的薔薇》、《良人的貞操》等作品，因細膩筆觸深獲女性讀者好評，亦接連翻拍成電影，人氣達到巔峰。

一九三一年，千代不忍伴侶如此忙錄，辭去教職，擔任信子的祕書兼家務幫手。信子五十六歲時，憑藉短篇小說〈鬼火〉獲第四屆女流文學家獎，七十一歲時，榮獲菊池寛獎，七十二歲時，完成鉅作《德川的夫人們》；即便身體狀況不佳，七十五歲高齡仍堅持創作《女人平家》。信子於一九七三年七月病逝，享年七十七歲，獲頒勳三等瑞寶章。